Τα αίτια του καρκίνου του νεφρού δεν είναι γνωστά αλλά υπάρχουν ορισμένοι παράγοντες που μπορούν ν’ αυξήσουν τον κίνδυνο ανάπτυξης του νεφρικού καρκίνου. Παράγοντας κινδύνου είναι οτιδήποτε αυξάνει την πιθανότητα προσβολής από μία νόσο, όπως από καρκίνο. Διαφορετικοί καρκίνοι έχουν διαφορετικούς παράγοντες κινδύνου. Για παράδειγμα η απροστάτευτη και υπερβολική έκθεση στο έντονο ηλιακό φως είναι ένας παράγοντας κινδύνου για τον καρκίνο του δέρματος. Αλλά οι παράγοντες κινδύνου δεν μπορούν να εξηγήσουν τα πάντα. Έχοντας έναν παράγοντα κινδύνου ή ακόμα και περισσότερους δεν σημαίνει ότι θα νοσήσει κάποιος οπωσδήποτε από την συγκεκριμένη νόσο. Και ορισμένοι ασθενείς που πάσχουν από μία νόσο δεν σημαίνει ότι έχουν έστω και έναν παράγοντα κινδύνου. Ακόμα και εάν ένα άτομο με καρκίνο του νεφρού έχει έναν παράγοντα κινδύνου είναι συχνά πολύ δύσκολο να γνωρίζουμε κατά πόσο αυτός ο παράγοντας έχει συμβάλει στην ανάπτυξη του καρκίνου.
Οι ερευνητές έχουν βρει ορισμένους παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με την ανάπτυξη καρκίνου του νεφρού:

• Κάπνισμα
  Το κάπνισμα αυξάνει σημαντικά τον κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου στο νεφρό. Ο αυξημένος κίνδυνος φαίνεται να σχετίζεται και με την ένταση του καπνίσματος, κάνοντας τους βαρείς καπνιστές να κινδυνεύουν περισσότερο. Ο κίνδυνος ελαττώνεται με την διακοπή του καπνίσματος αλλά χρειάζονται αρκετά χρόνια για να επανέλθει στα επίπεδα των μη-καπνιστών.

• Παχυσαρκία
  Άτομα, που είναι πολύ υπέρβαρα έχουν υψηλότερο κίνδυνο ανάπτυξης νεφρικού καρκίνου. Σύμφωνα μ’ ορισμένες μελέτες 2 στους 10 παχύσαρκους θα παρουσιάσουν τέτοιο καρκίνο. Οι παχύσαρκοι εμφανίζουν συγκεκριμένες ορμονικές διαταραχές που ευνοούν την ανάπτυξη καρκίνο στον νεφρό.

• Γενετικοί και κληρονομικοί παράγοντες
  Ορισμένοι άνθρωποι έχουν μία κληρονομική τάση να αναπτύσσουν συγκεκριμένες μορφές καρκίνων. Πιθανόν το DNA που κληρονόμησαν από τους γονείς τους να έχει υποστεί ορισμένες αλλαγές, μεταλλάξεις που προδιαθέτουν στην εμφάνιση αυτών των μορφών καρκίνου. Είναι σημαντικό οι ασθενείς που έχουν κληρονομικά αίτια εμφάνισης καρκίνου του νεφρού να έχουν τακτικότερο ιατρικό έλεγχο και μάλιστα με  προγραμματισμένες απεικονιστικές εξετάσεις (αξονικές τομογραφίες).
  Άνθρωποι με τις παρακάτω καταστάσεις έχουν υψηλότερο κίνδυνο προσβολής από καρκίνο στο νεφρό, αν και αποτελούν ένα μικρό μόνο μέρος του συνολικού αριθμού  των περιπτώσεων με καρκίνο νεφρού:
  Νόσος του von Hippel-Lindau. Προκαλείται από μετάλλαξη στο γονίδιο VHL. Οι άνθρωποι που προσβάλλονται από αυτήν την νόσο αναπτύσσουν διάφορα είδη όγκων και κύστεων σε διαφορετικά μέρη του σώματος. Έχουν επίσης αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης καρκίνου στο νεφρό ιδιαίτερα σε νεαρή ηλικία. Έχουν επίσης καλοήθεις όγκους στα μάτια, εγκέφαλο, νωτιαίο μυελό, πάγκρεας και επινεφρίδια (φαιοχρωμοκύττωμα).
  Κληρονομικό θηλώδες νεφροκυτταρικό καρκίνωμα. Προκαλείται από αλλαγές στο γονίδιο ΜΕΤ. Παρατηρείται προσβολή από ένα η περισσότερα θηλώδη καρκινώματα στο νεφρό αλλά έχουν όγκους και σ’ άλλα όργανα του σώματος.
  Άλλες τέτοιες κληρονομικές μορφές καρκίνου του νεφρού που συνδέονται με συγκεκριμένες μεταλλάξεις γονιδίων είναι η κληρονομική λειομυομάτωση, το σύνδρομο Birt-Hogg-Dube, οζώδης σκλήρυνση και το κληρονομικό ογκοκύττωμα.

• Οικογενειακό ιστορικό
  Άνθρωποι με ισχυρό οικογενειακό ιστορικό καρκίνου του νεφρού και χωρίς κανένα από τους παραπάνω κληρονομικούς παράγοντες έχουν υψηλότερο κίνδυνο ανάπτυξης αυτού του καρκίνου. Ο κίνδυνος είναι μεγαλύτερος μεταξύ των αδερφών. Δεν είναι γνωστό εάν αυτή η οικογενειακή προδιάθεση οφείλεται σε γενετικούς παράγοντες, στην έκθεση σε παρόμοιους περιβαλλοντικούς παράγοντες ή σε συνδυασμό αυτών.

• Πολυκυστική νεφρική νόσο (πολλαπλές κύστεις στους νεφρούς)
• Χρόνια νεφρική ανεπάρκεια και/ή αιμοκάθαρση
• Διατροφή πλούσια σε θερμίδες ή σε τηγανιτό ή και σοταρισμένο κρέας
• Χαμηλή πρόσληψη βιταμίνης Ε

• Επαγγελματική έκθεση στον αμίαντο, στο κάδμιο, στην υψικάμινο και στους φούρνους που χρησιμοποιούνται στην βιομηχανία σιδήρου/ατσαλιού. Επίσης η έκθεση στον χώρο εργασίας σε ορισμένα εντομοκτόνα, στην βενζίνη και σε οργανικούς διαλύτες και ιδιαίτερα στο τριχλωροαιθυλαίνιο.

• Το ανδρικό φύλο.
  Ο καρκίνος του νεφρού απαντάται 2 φορές συχνότερα στους άνδρες παρά στις γυναίκες. Οι άνδρες είναι πιθανότερα σε σχέση με τις γυναίκες βαρύτεροι καπνιστές και εκτίθενται συχνότερα σε χημικούς καρκινογόνους παράγοντες στο περιβάλλον εργασίας τους.

• Η φυλή.
  Οι Αφροαμερικανοί άνδρες διατρέχουν μεγαλύτερο να νοσήσουν απ’ ότι οι λευκοί άνδρες.